胆汁酸减少鱼类肝脏脂质蓄积

胆汁酸通过乳化脂质形成小乳化微粒，从而促进脂质消化，增加脂肪酶与脂质的接触面积，催化酯键水解。胆汁酸还能激活脂肪酶，并与甘油酯脂肪酸结合形成水溶性复合物以提高脂质利用率。

针对虎鱼的研究表明，在正常和高脂饮食中补充猪胆汁提取物可上调肝脏脂肪酶和BSAL的转录水平。补充胆汁酸可提高脂肪酶活性的案例包括：日本比目鱼肝脏（正常饮食中补充UDCA）、虹鳟鱼肝脏（正常饮食中补充CA）、草鱼食糜（高脂饮食中补充猪胆汁提取物）、舌底肠（商业饲料中补充猪胆汁提取物）、罗非鱼肝脏和肠道（植物蛋白饲料中补充猪胆汁提取物）以及大黄鱼肝脏（高脂饮食中补充CDCA）。胆汁酸通过TGR5和FXR等通路作为肠道和肝脏代谢的分子信号，调控脂质和葡萄糖代谢。鱼类研究显示，调节FXR不仅有助于维持胆汁酸稳态，还能改善脂质和葡萄糖代谢。FXR可被特定胆汁酸激活，其激活配体按活性顺序为CDCA＞CA＞DCA＞LCA。因此，初级胆汁酸比次级胆汁酸更有效激活FXR，而牛磺酸结合的初级胆汁酸UDCA、α和β鼠胆酸（TαMCA、TβMCA）在啮齿类动物中是FXR的拮抗剂。在鱼类中，斑马鱼（Danio rerio）、日本米鱼（Oryzias latipes）、大黄鱼、绿点河豚（Tetraodon nigriviridis）和草鱼中均发现FXR基因，且这些基因对配体的选择性与人类FXR相似。

图2. FXR 信号在抗炎、脂质与葡萄糖代谢及甘油三酯转运中的作用。

在哺乳动物中， FXR调节能量代谢的机制已被确定主要通过调控肝脏脂质氧化、脂肪生成、摄取、清除和转运实现。在肝脏中， FXRSHP轴可抑制固醇调节结合蛋白1c（SREBP1c）及其下游脂肪生成基因——硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD -1）、酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACCS2）的表达。此外， FXR的激活可上调过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α及其靶基因的表达，并激活和分泌肝成纤维细胞生长因子21（FGF21），这两者均与脂肪酸氧化相关。此外， FXR可上调载脂蛋白C2（ApoC2）但降低ApoC3的表达。ApoC2和ApoC3是极低密度脂蛋白的组分，ApoC2可激活脂蛋白脂肪酶，该酶将甘油三酯水解为游离脂肪酸，从而降低血浆甘油三酯水平。ApoC3则抑制脂蛋白脂肪酶的酶活性，导致甘油三酯水解延迟。另外，激活肠道FXR可间接激活线粒体脂肪酸氧化（图2）。在啮齿类动物中， FXR在治疗脂质和葡萄糖代谢及代谢紊乱方面具有矛盾作用。肠道FXR信号的抑制或激活已被证实可增强能量代谢和胰岛素敏感性，从而预防糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及肥胖症等代谢性疾病。然而鱼类研究显示，激活FXR可改善脂质代谢并减轻肝脏脂质蓄积，而抑制FXR则产生相反效果。例如草鱼研究发现，肠道特异性FXR激动剂GW4064给药可显著降低肝脏胆固醇和甘油三酯含量，而饲喂FXR拮抗剂甘氨酸-β-鼠胆酸（Gly-β-MCA）的鱼类则显著增加肝脏胆固醇和甘油三酯含量、腹腔脂肪指数及肝胰指数。

多项研究表明，在高脂饮食条件下补充胆汁酸可减轻普通鲤、草鱼、大口黑鲈、大黄鱼和黑海鲈等鱼类的肝脏脂质蓄积。部分研究还探讨了胆汁酸降低血脂的分子机制与肝脏中活化的FXR密切相关，其作用机制与哺乳动物相似。一项针对大黄鱼的研究表明， CDCA通过激活FXR抑制SREBP1、脂肪酸合酶（FAS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1），同时促进 PPARα和脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的表达，从而减少肝脏脂质蓄积。将饲料中胆汁酸含量从150mg/kg提高至450 mg/kg，可显著降低大黄鱼肝脏脂质含量，主要通过下调脂质合成相关基因SREBP1、SCD和FAS的表达，同时上调肝脏脂质氧化相关基因PPARα、肉碱棕榈酰转移酶I（CPT1）和酰基辅酶A氧化酶（ACO）的表达实现。中国鲈鱼中也观察到类似现象。然而，胆汁酸过量可能破坏其稳态，对脂质代谢产生相反影响。在杂交石斑鱼中，高脂饮食补充TCA可使肝脏甘油三酯（TG）和脂质含量在300、600和900 mg/kg剂量下降低，而1200和1500 mg/kg剂量的TCA则会升高肝脏TG和脂质含量。

值得注意的是，当在不同基础饮食中补充胆汁酸时，其通过不同途径减少肝脏脂质蓄积。一项针对虎鱼的研究发现，在正常饮食中补充胆汁酸可降低脂肪生成基因的表达，但在高脂饮食中补充胆汁酸时，所有检测的与脂肪酸氧化和能量消耗相关的基因（ACOX1、ACOX3、CPT1、 PPARα1、PPARα2和PPARβ）均未受影响，但脂质消化及脂质/胆固醇转运基因（脂蛋白脂肪酶（LPL）、脂肪酸转运蛋白1（FATP1）、卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）、低密度脂蛋白受体（LDLR），以及载脂蛋白A1（ApoA1）、ApoA4、ApoB100和ApoE1）均被上调，这与胆汁酸在哺乳动物、人类及部分鱼类中增强脂肪氧化或能量消耗的主要机制不同。这些结果强烈表明，胆汁酸促进了脂质和胆固醇的转运并加速了其代谢周转，这与FXR控制脂质清除和转运的机制一致。对鱼类机制的进一步研究可能产生有趣的结果。此外，本研究揭示胆汁酸的降脂作用具有复杂性，且与膳食脂质水平高度相关。据报道，胆汁酸可降低虎鱼、罗非鱼和草鱼的全身脂质含量、肝体指数（HSI）和内脏体指数（VSI），并降低中华鲈的HSI。然而，胆汁酸会提高大口黑鲈的全身脂质水平。胆汁酸诱导的器官脂质蓄积差异可能源于鱼类对脂质储存器官的不同偏好。在罗非鱼中，补充胆汁酸可增强肝脏中LPL、肝脂肪酶及其他脂解酶的活性，促进甘油三酯代谢物向外周组织转运，从而减少肝脏脂质沉积。

编译：伏晓晓

原文：Wang L, Sagada G, Wang C, et al. Exogenous bile acids regulate energy metabolism and improve the health condition of farmed fish[J]. Aquaculture, 2023, 562: 738852.

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