论文选介：溶血磷脂在健康与疾病中的作用

本文综述了溶血磷脂在健康与疾病中的新兴作用，重点探讨了其生物学功能、代谢机制及相关蛋白的作用，并评估了其在多器官系统中的潜在影响。

1.溶血磷脂酰胆碱

（Lysophosphatidylcholine, LPC）

溶血磷脂酰胆碱（LPC）是血液中最丰富的溶血磷脂，健康个体的血浆中LPC水平可高达150-500μM，在高血脂患者中可达到毫摩尔（mM）水平。LPC可携带饱和或不饱和脂肪酸，主要连接在sn-1位，其浓度是sn-2异构体的九倍。血浆中主要的LPC类型包括LPC16:0、LPC18:1、LPC20:4 和LPC22:6，占总LPC的90%以上。LPC主要来源于肝脏，原代小鼠肝细胞可将 LPC 分泌到培养基中，添加白蛋白可促进其分泌。LPC也可由LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）催化生成，或由PLA1/PLA2水解膜上的PC生成；此外，内皮脂肪酶（EL）也可通过水解HDL中的PC产生LPC。血浆中的 LPC 主要与白蛋白结合，少量存在于脂蛋白、红细胞和血小板中。

溶血磷脂酰胆碱生理作用

发育与功能：LPC被认为是脑生长的重要因子，特别是在脂肪酸递送过程中发挥关键作用。研究表明，MFSD2A（主要促进剂超家族结构域包含蛋白2A）是LPC的关键转运蛋白，负责将必需脂肪酸（如DHA，二十二碳六烯酸）运输到大脑。缺乏MFSD2A会导致脑内必需脂肪酸水平降低，从而影响神经元的膜合成和髓鞘形成。此外，LPC还通过抑制SREBP1/2通路调控新生脂肪酸的合成，表明大脑优先利用LPC携带的必需脂肪酸以支持正常发育。

炎症与免疫调节：LPC具有促炎和抗炎双重作用，其具体效应取决于其生化结构和环境。例如，LPC可以通过诱导细胞黏附分子表达来促进炎症反应。然而，在某些情况下，LPC也可能表现出抗炎特性，例如含有DHA的LPC在sn-1位置时显示出抗炎效果。此外，LPC还能通过G2A受体调节免疫反应。

血管功能与疾病：LPC在血管系统中具有复杂的作用。一方面，它能够通过抑制乙酰胆碱介导的血管舒张而损害主动脉功能。另一方面，LPC还参与了动脉粥样硬化的发病机制，包括单核细胞迁移和细胞因子表达的诱导。此外，高水平的LPC会加剧氧化应激，导致内皮细胞损伤，从而促进心血管疾病的发展。

作为信号分子：LPC不仅是结构脂质，还是一种重要的信号分子。例如，LPC可以激活特定的GPCR（G蛋白偶联受体），如G2A和LPAR1，从而调节细胞行为。此外，LPC还可能通过其他未知受体参与钙信号传导。

图1.溶血磷脂合成途径图示

2.溶血磷脂酰乙醇胺（Lysophosphatidylethanolamine, LPE）

溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）可以通过磷脂酶PLA2作用于细胞膜上的磷脂酰乙醇胺生成。在血液中，LPE是第二丰富的溶血磷脂，浓度范围为10到50μM，约占总血清磷脂的1%。LPE种类包括短链到长链脂肪酸。像LPC一样，白蛋白也是LPE在血液中的载体，但产生循环LPE的细胞类型和组织仍然未被表征。

溶血磷脂酰乙醇胺生理作用

作为信号分子：LPE能够通过特定的受体或信号通路调节细胞功能。例如，研究表明LPE可能通过G蛋白偶联受体（如LPA1）激活下游信号通路，导致细胞内钙离子浓度增加和磷脂酶C（PLC）的活化。这种信号传导机制表明LPE在调控细胞行为中可能具有重要作用。

促进细胞迁移和血管生成：LPE被发现能够诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的趋化迁移和管状结构形成，这表明LPE在调节内皮细胞活性方面具有显著作用。这些特性可能与血管生成和组织修复相关，提示LPE在伤口愈合和血管发育中的潜在功能。

免疫调节作用：尽管具体机制尚不完全清楚，但LPE可能参与免疫调节过程。例如，某些研究指出LPE可以通过激活特定受体（如LPA1或CD97）影响癌细胞的迁移和侵袭能力。此外，LPE还可能通过调节炎症因子的释放参与免疫反应。

神经保护和神经活性作用：LPE在神经系统中也可能发挥重要作用。例如，Grifola frondosa（一种食用菌）中的LPE被证明能够通过激活MAPK信号通路表现出神经营养活性。这表明LPE可能在神经保护或神经再生中具有潜在应用价值。

与其他生物分子的协同作用：LPE通常与其他溶血磷脂（如LPC、LPA）共同存在于血液中，并可能通过协同作用调节多种生理过程。例如，LPE与白蛋白结合后能够在血液中稳定存在，并可能通过这种方式调节其生物利用度。

3.溶血磷脂酸

（Lysophosphatidic acid, LPA）

溶血磷脂酸（LPA）是最简单的溶血磷脂形式，血浆中浓度范围为0.1-1μM，血清中可达5-10μM。LPA物种包括LPA16:0、LPA18:0、LPA18:1、LPA18:2、LPA20:4和LPA22:6。这些LPA物种可以通过两条主要途径合成。首先，在血小板和血浆中，溶血磷脂如LPC、Lyso-PS和LPE可以通过自分泌素（ATX，基因名为ENPP2）转化为LPA。其次，通过磷脂酶D或二酰甘油激酶从磷脂生成的磷脂酸（PA），可以直接通过PLA1或PLA2的作用转化为LPA。

溶血磷脂酸生理作用

分泌型PLA2-IIA（SPLA2-IIA），最初被提出是一种源自肝细胞的急性期蛋白，其在免疫防御中发挥作用，其通过与血浆膜表面上的PC结合的能力，能够水解细胞膜，从而产生比任何其他类型的PLA2更强的杀菌效果。sPLA2-IlA特别是在病理生理条件下，诱导血小板来源的细胞外囊泡释放LPA。这种酶通常在各种细胞受到促炎细胞因子的刺激时释放，并在炎症部位积累，它能够选择性地水解从Ca2+负载的红细胞和激活的血小板释放的微囊表面暴露的磷脂酸。因此，血浆中sPLA2-IIA的高浓度是炎症性疾病中观察到的关键标志物。尽管sPLA2-IIA仅对分泌的LPA占很小比例，但它可能是某些微环境中LPA积累的重要来源，特别是在炎症部位。

循环LPA的生理作用是通过刺激LPA受体来诱导信号传递。目前已知有六种LPA受体（LPAR1-6），它们具有不同且部分重叠的功能。前三种LPA受体，即LPAR1-3，被归类为内皮细胞分化基因（EDG）家族；EDG2/LPAR1、EDG4/LPAR2和EDG7/LPAR3，这些受体在组织中的分布有所不同。LPAR4-6属于非EDG纯化基因家族，与LPAR1-3在系统发育上更为远亲。作为LPC水解过程中主要的LPA生成酶，ATX的功能与LPA的信号作紧密相关。

4.溶血磷脂酰肌醇

（Lysophosphatidylinositol  LPI)

LPI是一种溶血甘油磷脂，其头部基团为肌醇。LPI主要通过磷脂酶PLA1和PLA2的作用生成，这些酶分别从甘油磷脂的sn-1和sn-2位置去除脂肪酸。在人体血浆中，LPI通常以低浓度（＜0.1μM）存在，但在某些病理条件下中，其水平显著升高至约15μM。此外，肥胖个体中也检测到高水平的LPI，这表明其可能与肥胖相关的代谢过程有关。

溶血磷脂酰肌醇生理作用

LPI的生理功能与其在调节脂质储存和脂肪细胞分化中的作用密切相关。研究表明，LPI通过上调脂质生成基因来促进脂质储存，并推动前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化，从而与肥胖的发生机制相关联。此外，LPI的具体受体尚未完全明确，但已有研究提示其可能通过特定信号通路参与调控细胞活动。在胰岛中刺激胰岛素分泌，与胰岛素协同促进细胞增殖。

编译：伏晓晓

原文：Tan S T, Ramesh T, Toh X R, et al. Emerging roles of lysophospholipids in health and disease[J]. Progress in Lipid Research, 2020, 80: 101068.

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