胆汁酸受体及其作用途径：G蛋白偶联受体（TGR5）

胆汁酸作为一种信号分子，可以通过激活一些细胞受体参与调节物质代谢以及维持宿主内环境稳态等。已知的胆汁酸受体分为两大类，一类属于核受体，包括法尼醇X受体（FXR）、维生素D受体（VDR）、孕烷X受体（PXR）和组成型雄甾烷受体（CAR）；另一类是膜受体，主要包含G蛋白偶联受体5（TGR5）和1-磷酸-鞘氨醇受体2（S1PR2）。

这些受体在全身各组织部位广泛表达，目前研究最多的是FXR受体和TGR5受体，参与调节胆汁酸代谢以及宿主糖脂和免疫代谢等途径。

胆汁酸通过TGR5受体调节宿主代谢

2002年Maruyama等首次报道了一种新的胆汁酸膜受体TGR5，属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族的一员。TGR5在很多组织中都有表达，如肝脏、肠道、胆囊、脂肪组织、肌肉、肾脏等 ；不同胆汁酸激活TGR5的效力不同，次级胆汁酸LCA、DCA及其结合型胆汁酸对胆汁酸的作用最强，其次是鹅去氧胆酸CDCA、CA及其结合胆汁酸。作为胆汁酸受体，其也影响着胆汁酸代谢。胆汁酸激活TGR5可增加环腺苷酸（cAMP）水平，而cAMP可活跃ASBT转运蛋白，促进胆汁酸的吸收，避免细胞胆汁淤积。BAs-TGR5信号途径在调节宿主能量代谢、葡萄糖稳态及炎症反应方面也是极其重要的（图 1、表 2）。

胆汁酸通过TGR5增加能量消耗：脂肪和肌肉组织中TGR5受体激活与机体的能量消耗有关。Watanab等在小鼠膳食中补充胆汁酸发现棕色脂肪组织和骨骼肌的能量消耗增加，这种作用与BAs-TGR5信号激活导致依赖cAMP的2型脱碘酶（Dio2）的表达增加有关，该酶可促进甲状腺素原（T4）脱碘转化为三碘甲状腺原氨酸（T3），增加耗氧率，从而增强机体的能量消耗。节食减肥后体重易反弹是因为节食在减少能量摄入的同时也降低了能量消耗。对节食前后肠道菌群和胆汁酸变化进行分析，发现有益菌 Parabacteroides distasonis和非12α-羟基胆汁酸的比例减少，在饮食中补充益生菌和非12α-羟基胆汁酸UDCA、LCA可改善体重反弹现象。研究发现补充的胆汁酸通过激活TGR5，增加Dio2作用下产生的T3，通过促进解偶联蛋白1（UCP1）基因转录，引起棕色脂肪组织产热增加，从而增加机体的能量消耗。

胆汁酸通过TGR5促进GLP-1的分泌，实现高效降血糖：胆汁酸对肠内分泌L细胞释放GLP-1有刺激作用，其作用机制不仅与FXR受体有关，还与TGR5的激活有关，并且两者的介导作用相反。糖尿病患者在接受高剂量的TGR5激动剂的治疗后，GLP-1会明显升高且血糖显著降低。Thomas等对TGR5 激活促进GLP-1的机制进行研究，发现 TGR5通过增加线粒体氧化磷酸化以及ATP/ADP的比率，使依赖ATP的钾通道（关闭和钙电压通道（CaV）打开，最终导致肠促胰岛素的GLP-1的释放增加，改善肥胖小鼠的血糖稳态。一般情况下，肠 L细胞中TGR5激活介导的降血糖可能在摄食后迅速反应，而FXR 的激活会出现延迟反应，这种差异导致BAs-TGR5信号对GLP-1的分泌更积极。Zheng等研究发现猪体内有一类特殊的胆汁酸—HCAs能够作用于肠内分泌L细胞，同时激活TGR5且抑制FXR，导致cAMP水平增加，进而有效促进GLP-1的分泌，实现高效降血糖。

胆汁酸通过TGR5调节炎症反应：TGR5在免疫细胞中也有表达，在调控机体的炎症反应方面发挥着特别的功能。在神经炎症小鼠模型中，使用TUDCA治疗具有明显的抗炎作用，其可激活TGR5受体，抑制小胶质细胞分泌干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子。Kawamata等在兔模型中发现，胆汁酸能通过TGR5受体影响巨噬细胞的功能以及抑制由脂多糖（LPS）刺激的促炎细胞因子分泌。在大鼠的Kupffer细胞中也有类似报道，BAs-TGR5信号可诱导cAMP的水平并减少炎症细胞因子的产生。Pols等通过在TGR5敲除和TGR5过表达的小鼠中分离巨噬细胞，明确了TGR5通过诱导cAMP的水平而影响NF-kB信号通路，实现对炎症反应的抑制作用。巨噬细胞根据其分泌因子和发挥的功能不同可以分为M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞，M1型主要分泌促炎因子，而M2型表达炎症抑制因子IL-10 等。在M1型状态下，TGR5刺激表皮生长因子受体（EGFR）依赖的信号通路的反转录激活，导致NF-κB的激活，增加促炎细胞因子的表达。BAs-TGR5 信号诱导产生的cAMP可激活促使cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化的PKA表达，磷酸化后的 CREB与cAMP 应答元素（CRE）结合调节IL-10的表达，可促进巨噬细胞从M1状态分化为M2。巨噬细胞中依赖胆汁酸激活的TGR5信号并不能完全诱导巨噬细胞从M1分化到M2，一般呈现两种亚型的混合状态，但是M2型处于优势地位，表现出明显的免疫抑制。由此可见，BAs-TGR5信号有助于调节抗炎和促炎细胞因子分泌的平衡。

胆汁酸通过TGR5调节肠道干细胞的更新和增殖：除了对肠内分泌细胞和免疫细胞具有调控作用，近期有团队还探究了BAs-TGR5信号对肠道干细胞是否也有影响。从野生型小鼠和TGR5 敲除小鼠中提取肠类器官，与BAs或TGR5激动剂共同培养，通过形态学观察、免疫荧光实验以及流式细胞术分析肠道干细胞的数量、增殖和分化，发现 TGR5 敲除组小鼠肠内分泌细胞和杯状细胞的分化显著降低，且在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导下，加速了结肠炎进程，表明 BAs-TGR5调控肠道干细胞的更新和增殖，对肠类器官的生长具有促进作用。

原文：熊淑琪.胆汁酸生理功能及其与肠道微生物互作研究进展[J].生物技术通报,2023,39(04):187-200.DOI:10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2022-0931.

备注：转载只为分享，仅供学习交流为目的，如有侵权，联系删除。