胆汁酸受体FXR：肝脏脂质和葡萄糖稳态的主要调节器

法尼醇X受体（FXR）是核受体超家族的成员，最初于1995年从大鼠肝脏cDNA文库中克隆出来。后续研究证明，特定胆酸（BAs），如鹅去氧胆酸（CDCA）和胆酸（CA），是FXR的内源性配体。

FXR在肝脏甘油三酯代谢中的作用

20世纪70年代，人们发现了胆汁酸与甘油三酯TG代谢之间的关系。最初的证据来自观察到，使用CDCA治疗胆结石时，循环中的甘油三酯水平降低；相反，接受胆汁酸螯合树脂治疗的患者血清甘油三酯和VLDL水平升高。此外，单基因家族性高甘油三酯血症患者表现出回肠胆汁酸吸收缺陷，而由于CYP7A1缺乏导致胆汁酸合成减少的人群则表现出血清甘油三酯浓度升高。这些临床观察结果表明，胆汁酸与甘油三酯代谢之间存在直接关系。FXR在TG代谢中的重要性在FXR缺陷小鼠中得到了进一步证实，这些小鼠表现出明显的肝脂肪变性和高甘油三酯血症。此外，FXR杂合子小鼠在短期高脂饮食（HFD）后也表现出肝脂肪变性和高血脂症。内源性和合成FXR激动剂的降TG效应也在其他啮齿动物模型中进行了评估。例如，CA防止了高甘油三酯血症KK-A(y)小鼠模型的肝脏TG积累和VLDL分泌。此外，合成FXR激动剂GW4064能够预防肥胖小鼠的肝脏脂肪变性。

在分子水平上，FXR通过调节肝脏新合成脂肪生成来控制TG代谢。FXR的激活抑制了SREBP-1c的表达，这是一种关键的转录因子，通过诱导参与脂肪生成的关键酶如脂肪酸合成酶（FAS）来调控肝脏TG合成。FXR对SREBP-1c表达的抑制是通过涉及小异二聚体伴侣（SHP）的信号级联介导的，SHP能够与肝脏受体同源物1（LRH1）相互作用，从而减弱肝脏X受体（LXR）诱导SREBP-1c表达的作用。然而，一些研究表明，转基因小鼠由于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和SREBP-1c基因的间接激活而发展出肝脂肪变性。删除SHP改善了ob/ob小鼠中的TG积累，这表明SHP在肝脏TG代谢中的作用多样且复杂。未来的研究还需确定SHP是否是FXR对DNL抑制作用所必需的。最近的一项研究指出，FXR的激活诱导肝脏羧酸酯酶1的表达，这对于FXR控制的脂质稳态至关重要。

除了抑制新合成脂肪生成外，FXR激活还调节游离脂肪酸氧化和甘油三酯清除。在人肝细胞中，FXR激动剂被证明能诱导PPARα及其靶基因的表达，以促进游离脂肪酸氧化。FXR激活还通过SHP抑制微粒体甘油三酯转移蛋白（MTTP）的表达，进而抑制肝细胞核因子4α（HNF4α）对MTTP启动子的转录激活，从而减少肝脏VLDL的产生。此外，FXR通过诱导APO CII表达增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性并促进甘油三酯水解。综上所述，FXR激活通过抑制新合成的脂肪生成并促进TG氧化和清除来减少肝脏脂肪变性和高血脂症（图1A)。

鉴于肥胖与NAFLD密切相关，我们推测FXR可能在肥胖个体的肝脏中被下调或功能失调。确实，我们和其他研究者发现，在肥胖的动物和人类中，肝FXR表达显著减少。机制研究表明，FXR受阴阳1（YY1）蛋白下调，该蛋白通过结合其第一个内含子干扰FXR基因转录。此外，我们发现自发衰老小鼠中FXR显著下调，这是由于ER应激导致HNF1α转录活性降低所致。这些研究共同表明，FXR的下调可能在肥胖和与衰老相关的脂肪肝（图1B)中起因果作用。有趣的是，FXR还在酒精诱导的肝脏TG滞留的发病机制和进展中发挥重要作用。在酒精性肝病的小鼠模型中，慢性乙醇摄入功能上损害了FXR的活性。此外，其特异性激动剂WAY-362450或INT747激活FXR，挽救了FXR活性，从而减轻乙醇引起的肝损伤、脂肪变性和胆汁淤积。此外，FXR的激活被证明可以防止果糖诱导的肝脂肪变性，这表明FXR在预防肝脏TG蓄积中具有多种不同的作用。

图1.正常肝脏(A)和非酒精性脂肪肝NAFLD (B)中肝葡萄糖和甘油三酯代谢的FXR调控途径。胆汁酸或合成的FXR激动剂（如GW4064、WY-362450、INT747)激活肝脏中的FXR以调节基因，对葡萄糖和甘油三酯代谢至关重要。

FXR：①抑制糖异生、TG合成及通过SHP介导的VLDL外排；②通过PPARα增强FFAs的β氧化；③通过Apo-C II促进TG清除。

肥胖或衰老时FXR的下调会导致肝脂肪变性。在肥胖状态下，FXR被阴阳1（YY1）蛋白下调，该蛋白通过结合其第一个内含子干扰FXR基因转录。在衰老过程中，肝内质网应激被激活，通过抑制肝细胞核因子1α（HNF1α）的转录活性来抑制FXR表达。

FXR在肝脏葡萄糖代谢中的作用

近年来，FXR在肝脏碳水化合物代谢中的生理作用也逐渐显现。研究表明，激活FXR可减少肝脏糖异生，抑制糖酵解并诱导糖原合成（图1A)。然而，一组体外研究集中在FXR对糖异生酶的调控上，结果却相互矛盾。一些研究显示，胆汁酸或非甾体FXR激动剂GW4064抑制人肝癌细胞中PEPCK和G6Pase的表达，而其他研究则表明，FXR的激活会增加原代肝细胞中PEPCK的表达和葡萄糖输出。值得注意的是，富含胆汁酸的饮食显著降低了野生型小鼠的空腹血糖，以及肝脏中的PEPCK和G6Pase mRNA水平，但在FXR或SHP缺陷的小鼠中则没有这种效果，这进一步支持了FXR-SHP调控途径抑制糖异生的假设。支持这一观点的是，SHP的过表达也减少了糖异生基因的表达。此外，GW4064处理或通过腺病毒递送持续激活的FXR，通过抑制PEPCK和G6Pase在db/db和KK-A(y)糖尿病小鼠中的表达，减少了高血糖。在分子水平上，PEPCK和G6Pase在肝细胞核因子4α（HNF4α）、糖皮质激素受体α（GRα）和叉头转录因子1（FOXO1）的共同作用下，与过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC1α）协同正向调控。FXR诱导的SHP表达反过来破坏了PGC1α与上述转录因子之间的相互作用，最终导致糖异生减少。此外，FXR被证明通过抑制碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）的转录活性，抑制了葡萄糖诱导的多个糖酵解基因的转录，如肝脏型丙酮酸激酶基因（L-PK）。此外，通过FXR介导的GSK3β磷酸化诱导，糖原合成在db/db小鼠中也可以被促进。与此一致的是，FXR缺陷小鼠的肝糖原含量降低。

FXR还调节胰岛素信号。天然和合成的FXR激动剂激活FXR，或过表达FXR，可降低糖尿病小鼠的血糖水平并改善其胰岛素敏感性。相反，FXR失活会破坏葡萄糖稳态，表现为葡萄糖耐受受损和胰岛素敏感性降低。FXR缺陷小鼠表现出外周胰岛素抵抗，这表现为葡萄糖利用率降低。FXR缺陷小鼠外周胰岛素抵抗的分子机制尚不完全清楚。这些机制可能与循环中升高的FFAs和外周组织中TG含量增加有关。最近，几项研究表明，FXR介导的胰岛素敏感化作用可能部分涉及成纤维细胞生长因子19（FGF19）和FGF21的诱导，这两种新出现的代谢细胞因子。鉴于脂联素可能介导FGF21的一些代谢效应关于葡萄糖稳态和胰岛素敏感性，仍需进一步研究以探讨FXR与脂肪因子（包括脂联素）之间的关系。值得注意的是，最近的一项研究表明，在FXR缺陷小鼠中，垂直袖状胃切除术（VSG）对减轻体重和改善葡萄糖耐受性的效果显著减弱，这表明FXR在VSG的有益效应中起着关键作用。

此外，新兴研究揭示了FXR可能还调节其他代谢组织中的葡萄糖稳态。例如，在胰腺β细胞中敲除FXR导致胰岛素分泌受损。FXR缺陷小鼠还表现出脂肪组织质量减少、血清瘦素浓度降低以及血浆游离脂肪酸水平升高。来自FXR缺陷小鼠的胚胎成纤维细胞显示脂肪细胞分化受损，表明FXR在脂肪生成中起着直接作用。与之一致的是，GW4064增强了胰岛素刺激下3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取。此外，FXR激动剂还改善了肥胖小鼠和大鼠内脏前脂肪细胞的胰岛素抵抗。FXR通过上调PPARγ促进脂肪细胞分化，并干扰Wnt/β-连环蛋白通路。换句话说，FXR在调节脂肪生成和胰岛素信号传导中也发挥着重要作用。

结论

FXR在肝脏甘油三酯稳态、葡萄糖代谢以及胆酸稳态调节中发挥着至关重要的有益作用。FXR可降低肝脏TG含量和血清TG水平，改善胰岛素抵抗和高血糖。因此，FXR激动剂(胆汁酸及其衍生物)在治疗NAFLD、血脂异常和2型糖尿病方面具有广阔前景。

编译：伏晓晓

原文：Jiao Y, Lu Y, Li X. Farnesoid X receptor: a master regulator of hepatic triglyceride and glucose homeostasis[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2015, 36(1): 44-50.

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