胆汁酸-肠道菌群互作：维持肠道稳态的关键环节

胆汁酸的微生物代谢

次级胆汁酸是分泌到肠道中的初级胆汁酸在肠道细菌的作用下代谢而成的，这一环节在胆汁酸代谢中十分重要，有实验证明在无菌或抗生素治疗的大鼠中，胆汁酸多样性会显著降低，其中牛磺酸结合的胆汁酸丰度显著增加。次级胆汁酸代谢的过程主要分为两步：

（1）解耦联，与甘氨酸或牛磺酸结合后的胆汁酸在胆盐水解酶（BSHs）作用下去结合，这是胆汁酸进行下一步修饰的“网关反应”。2019年，Song等对来自六大洲11个群体的人类肠道细菌BSHs进行分类鉴定，共有591个菌株含BSHs蛋白序列，其分布在12门的117个属中，分别为放线菌门Actinobacteria、拟杆菌门Bacteroidetes、衣原体门Chlamydiae、蓝菌门Cyanobacteria、广古菌门Euryarchaeota、厚壁菌门Firmicute、梭杆菌门Fusobacteri、浮霉菌门Planctomycetes、变形菌门Proteobacteria、螺旋体门Spirochaetes、互养菌门Synergistetes、疣微菌门Verrucomicrobia。

（2）7α-脱羟化，在肠道中，解耦联后的游离胆汁酸在微生物的作用下进一步经7α-脱羟基转化为次级胆汁酸。与初级胆汁酸类似，不同物种间生成的次级胆汁酸也不尽相同（表1）。人体内CA和CDCA分别转化为去氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA），小鼠α/β-MCA转化为去氧鼠胆酸（MDCA），猪HCA转化为猪去氧胆酸（HDCA）。早在1980年，就有研究发现肠道细菌Clostridium scindens VPI 12708 能将CA进行7α-脱羟基化后转化为DCA。Funabashi等对胆酸脱羟基的信号通路进行解析，发现具有核心bai基因簇的菌株具有诱导脱羟基化的作用，这些菌株主要来自拟杆菌门Bacteroides、梭菌Clostridium、埃希氏菌属Escherichia、真杆菌属Eubacterium、乳杆菌Lactobacillus等。

肠道细菌对胆汁酸的分子修饰作用还包括差向异构化，这也是丰富肠道胆汁酸多样性的主要过程。需要特别注意的是，熊去氧胆酸（UDCA）在小鼠中属于初级胆汁酸，但在人体内是由CDCA经过7α/β-异构化后形成的，这种作用可通过梭菌Clostridium介导。在小鼠盲肠中分离出了3株菌（一株是Eubacteriumlentum，另外两株属于Fusobacterium）可将β-MCA通过6β-羟基氧化和6α-还原异构化为ω-MCA，此外Clostridium也可介导这种转化。β-MCA还可以发生6β-异构化和7β-脱羟转化为HDCA，但具体的作用菌株还未阐明。在胆汁酸的C3、C7、C12位羟基上发生氧化、差向异构化形成一些氧代胆汁酸，如来自Actinobacteria和Firmicutes的多种肠道细菌通过3α羟类固醇脱氢酶（3α-HSDH）的作用将DCA和LCA转化为3-oxoDCA和3-oxoLCA。3-oxoLCA又可在Gordonibacter pamelaeae、Eggerthella lenta、Clostridium citroniae、Ruminococcus gnavus等细菌的作用下进一步发生3β-羟基氧化代谢为isoLCA，其中Eggerthellalenta和Ruminococcus gnavus可将3-oxoDCA转化为isoDCA。

胆汁酸还可能发生5α/β-差向异构化生成allo-BAs，如Li等从11个细菌属（Bacillus、Bacteroides、Bifidobacterium、Catenibacterium、Collinsella、Eggerthella、Lachnospira、Lactobacillus、Parabacteroides、Peptoniphilus、Mediterraneibacter）中发现16种细菌可将3-oxoLCA转化为3-oxoalloLCA。

胆汁酸对肠道菌群的调节

肠道微生物群有助于初级胆汁酸向次级胆汁酸的生物转化，改变胆汁酸的组成，进而激活不同的受体信号影响宿主。而当一些胆汁酸不耐受的细菌暴露于胆汁酸时，其细胞膜的完整性会受到破坏，从而可抑制细菌的过度生长。也有证据表明胆汁酸可诱导细菌和哺乳动物的DNA损伤，这可能也是胆汁淤积造成肝损伤的原因。Bernstein等在人肝癌细胞系HepG2中测定了胆盐脱氧胆酸钠（NaDOC）对细胞应激相关的特异性基因启动子或反应元件激活的影响，证明胆汁酸可激活与DNA损伤、氧化应激、内质网应激和蛋白质错误折叠相关的基因启动子，影响微生物生长。艰难梭菌的孢子萌发可受到一些初级胆汁酸如CDCA的刺激，而次级胆汁酸（LCA、UDCA）对其有抑制作用。对艰难梭菌感染者进行粪菌移植，可改变其微生物群和胆汁酸的组成，恢复一些可将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的微生物，具有一定的治疗效果。胆汁酸还可以通过核受体调节小肠的抗菌性防御，胆汁酸通过激活FXR诱导参与肠保护的基因表达，有助于抑制细菌过度生长和回肠黏膜损伤。在培养的胆道上皮细胞中，CDCA和UDCA可分别通过两种不同的核受体FXR和VDR诱导抗菌肽的表达，对抗有害微生物入侵胆道上皮。然而，胆汁酸也可以促进某些耐胆汁酸细菌的增殖，如Bilophila wadsworthia、Escherichiacoli、Listeria monocytogenes以及一些表达BSH的乳酸杆菌和双歧杆菌。

原文：熊淑琪.胆汁酸生理功能及其与肠道微生物互作研究进展[J].生物技术通报,2023,39(04):187-200.DOI:10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2022-0931.

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