肝再生中胆汁酸的作用机制研究进展

肝在受损或部分切除（partial hepatectomy，PHx），残余肝不发生炎症和纤维增生的情况下，肝细胞可快速分裂增殖。近来研究发现胆汁酸（bile acids，BA）在肝再生过程中扮演重要角色。PHx后的前期，会引起BA超负荷，负荷过高时会加重肝损伤。而后期BA可诱导肝脏的保护性反应和增殖反应，促进肝脏再生。

本文摘取了原文中关于胆汁酸作为信号分子参与相关信号通路对肝再生的正面作用，包括对肝脏的保护和促进肝再生。

NEWS  BA和星状细胞

星状细胞是类视黄醇储存细胞，存在于多个器官中。肝星状细胞可以促进慢性肝病中纤维瘢痕的形成。有研究发现，肝星状细胞是驻留于肝脏的间充质干细胞，它们不仅可以分化为脂肪细胞和骨细胞，还可分化为肝上皮细胞，例如肝细胞和胆管细胞，在骨髓或脂肪组织中可分化为间充质干细胞，星状细胞通过上述分化机制促进肝脏再生。在肝细胞分化过程中，星状细胞和其他间充质干细胞会短暂发展为具有上皮特征的肝祖细胞。在基于干细胞的肝损伤模型中，从肝脏和胰腺移植的星状细胞能够促进肝脏再生，移植的星状细胞也可以在骨髓中找到。Schumacher等发现浓度大于25 micromol/L的BA通过激活表皮生长因子受体诱导星状细胞增殖增加2.5-3倍。BA能激活肝星状细胞中的信号传导途径，此过程的详细机制尚不明确。在胆汁淤积性肝病中BA 浓度升高会诱导肝细胞凋亡和坏死，但BA浓度升高的同时可诱导表皮生长因子受体活化，刺激肝星状细胞增殖，肝星状细胞对BA介导的细胞凋亡具有抑制性。

NEWS  核受体

在PHx后肝再生的研究中，对FXR的研究相对已较为深入。FXR可以调节BA代谢、脂质代谢以及葡萄糖代谢，这在肝再生过程中至关重要。FXR在肝脏和肠道中表达水平高，在肝再生的情况下，这构成了肝肠信号交流的组成部分。肝内BA可通过肝细胞FXR触发有丝分裂和代谢信号以促进肝再生。在上述机制的共同作用下，肝脏细胞得以增殖。活化的肝细胞FXR通过 FOXM1B传递增殖信号，FOXM1B是一种转录因子，通过刺激细胞周期依赖性蛋白激酶2（cyclin-dependent kinase 2，CDK2）和CDK1的蛋白表达来调节DNA复制和有丝分裂。CDK2对G1/S转换至关重要，而CDK1使细胞周期从S期进展为有丝分裂M期。肝细胞的FOXM1B在细胞周期水平影响细胞增殖，BA通过肝细胞FXR诱导了这一过程。除了促进有丝分裂外，PHx的肝再生可能和肝细胞FXR诱导的代谢信号有关。Xie等发现肝细胞FXR可以激活线粒体中的丙酮酸脱氢酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）。 PDK4与葡萄糖和某些氨基酸转化为生物量的代谢有关，这在细胞增殖中至关重要。但目前还没有直接证据表明PHx后PDK4酶活性增加，并且PDK4受多种信号调控，肝再生中FXR-PDK4轴的具体机制还有待进一步研究。

FXR也在肠细胞中表达，BA刺激成纤维细胞生长因子15/19的表达，成纤维细胞生长因子15/19被释放到门静脉血液中，通过激活肝细胞上的 FGFR4，成纤维细胞生长因子15/19调节BA的合成，并作为“复肝机制”的一部分微调肝脏再生。

原文：曾胜澜,王娜,张荣臻,等.肝再生中胆汁酸的作用机制研究进展[J].海南医学院学报,2022,28(08):635-640.

DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20210108.001.

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