胆汁酸如何抗菌？

胆汁酸通过直接作用、宿主信号调控及菌群代谢协同实现抑菌效果，具体机理如下：

一、直接破坏细菌结构与功能

1.细胞膜损伤

胆汁酸的两亲性（亲水头部+疏水尾部）可插入细菌细胞膜，破坏磷脂双分子层完整性，影响细胞内酸碱平衡，导致膜电位消失，导致细胞内容物泄漏和渗透压失衡。革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）对其更敏感，因其外膜脂多糖易与胆汁酸结合。次级胆汁酸（如DCA、LCA）的疏水性高于初级胆汁酸，抗菌活性更强。体外实验显示，200μM DCA可在30min内杀死99%艰难梭菌芽孢。

2.干扰代谢与复制

胆汁酸可螯合细菌生长必需的铁、钙等金属离子，影响肠道细菌分裂、运动、基因表达及趋化功能等；同时干扰DNA复制（胆汁酸进入胞内后，通过线粒体电子传递链产生活性氧ROS，诱导DNA双链断裂）和蛋白质折叠（蛋白质错误折叠），阻碍细菌增殖。

二、激活宿主防御通路

1.提高肠道屏障功能

FXR受体：胆汁酸（如CDCA）激活肠上皮FXR，促进紧密连接蛋白（occludin、ZO-1）和抗菌肽（Reg3α/γ）表达，增强物理屏障，抑制菌群过度生长。

TGR5受体：胆汁酸激活TGR5，刺激杯状细胞分泌Muc2黏液，增强黏膜层对致病菌的隔离作用。

2.调节免疫与炎症

抑制NF-κB通路：FXR通过SHP抑制NF-κB，减少促炎因子（TNF-α、IL-6）释放。

限制NLRP3炎症小体：FXR/SHP与NLRP3直接互作，阻止IL-1β/IL-18分泌，避免过度免疫反应对肠道菌群平衡的破坏。

促进抗炎细胞分化：胆汁酸刺激TGR5，促进单核细胞向耐受性树突状细胞分化，促进M0巨噬细胞向抗炎M2表型极化。

图1.胆汁酸介导的肠道屏障功能调节。胆汁酸介导的TGR5和FXR受体在肠上皮细胞中的激活增加了紧密连接蛋白的表达，从而改善上皮屏障的完整性，限制细菌移位和炎症。

三、菌群代谢协同，增强抑菌活性

1.次级胆汁酸的生成

菌群通过去结合反应（BSH酶）和脱羟基反应将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，增强抗菌谱。例如：

梭菌属产生的DCA可直接抑制艰难梭菌营养细胞。

双歧杆菌代谢GDCA生成DCA，抑制霍乱弧菌VI型系统（T6SS）。

2.代谢产物的抑菌协同

菌群代谢胆汁酸释放的牛磺酸可被δ-变形菌转化为硫化氢（H₂S），抑制致病菌（如肺炎克雷伯菌）的有氧呼吸，间接增强定植抗性。

四、选择性塑造菌群结构

优先保留耐胆汁酸、能代谢次级胆汁酸的共生菌，例如，给大鼠补充CA后，厚壁菌门比例从54%升至93%-98%，其中梭菌属丰度从39%增至70%。抑制敏感致病菌（如大肠杆菌、艰难梭菌），这种选择性是维持肠道稳态的核心。

五、总结

胆汁酸的抑菌作用是“直接毒性-宿主信号-菌群代谢” 多维度协同的结果：

直接作用：破坏膜结构、螯合金属离子、抑制代谢酶；

间接调控：激活FXR/TGR5通路，增强屏障功能和免疫防御；

菌群协同：依赖菌群生成高活性次级胆汁酸，通过代谢产物扩大抑菌范围。

这一机制不仅维持肠道菌群稳态，还为靶向菌群失调的治疗（如FXR激动剂、粪菌移植）提供了理论基础。